Seguro todos escuchamos alguna vez que las personas que reciben trasplantes, aún los compatibles, deben recibir medicación para no rechazar el órgano. Pero ¿alguna vez pensaste por qué la madre no rechaza al feto si éste está en contacto directo con el sistema inmune de la madre?
Imaginemos la siguiente situación. Una mujer, llamémosla María, va a la guardia después de varios días de sentirse algo rara y con náuseas que no se van. El médico le hace varias preguntas, le indica que se haga inmediatamente un análisis de orina y que se quede en la guardia a esperar el resultado. Una hora después, el médico la llama al consultorio y con un aspecto serio le dice: “Ya sabemos qué es lo que te pasa. Dentro tuyo hay una masa de células, con una genética distinta a la tuya, una especie de cuerpo extraño podríamos decir, que está aumentando su tamaño y alterando los niveles de algunas hormonas. Este grupo de células va a continuar dividiéndose, creciendo y diferenciándose. Va a tomar el control de tus hormonas, evadir los mecanismos del sistema inmune que se encargan de destruir lo extraño y en unas semanas o meses, empezará a alterar cómo funcionan tus sistemas digestivos, respiratorio y circulatorio entre otros efectos”. La cara de María va tomando, cada vez, una expresión más sombría y nos podemos imaginar qué es lo que va pasando por su mente mientras el médico va hablando: “¿tengo una infección? ¿dijo un cuerpo extraño? ¿es un parásito eso?…. pero dijo algo que crece ¿¡tengo cáncer!? ¿me voy a morir?”. Finalmente, el médico la mira y le dice “Estás embarazada”.
Si bien la forma en que el médico atendió a María es, cuanto menos, altamente cuestionable, todo lo que dijo es, de cierta manera, verdadero. Las células embrionarias son de las que más rápido se multiplican durante nuestra vida, y la placenta, un órgano formado tanto por células de origen embrionario como materno, toma el control de las principales hormonas del cuerpo con el objetivo de mantener el embarazo.
Tampoco es casualidad que María haya pensado que tenía un parásito o cáncer, ya que, algunos de los mecanismos que normalmente usa la placenta para controlar el sistema inmune de la madre y evitar problemas con el embarazo, son aprovechados por células cancerígenas, parásitos e incluso algunos virus y bacterias para poder evadir al sistema inmune y escapar a su control.
Se sabe desde hace décadas, que nuestro sistema inmune es capaz de reconocer no solamente a los microorganismos que nos infectan, sino que también tiene la capacidad de reconocer a las células que están dañadas o que son extrañas a nuestro organismo. Evidencias de esto se ven en pacientes con deficiencias en el sistema inmune que tienen una mayor probabilidad de tener cáncer, más allá de cuál sea la causa de dicha deficiencia. Para lo segundo, tenemos que remontarnos a 1953 y hablar de los ensayos de Sir Medawar y Billingham.
En 1953, estos dos investigadores estaban estudiando la posibilidad de hacer trasplantes de tejido utilizando diferentes cepas de ratones. Las cepas son grupos de ratones que son extremadamente similares en su genética, casi como si fueran todos gemelos. Ellos descubrieron que si se hacía un trasplante entre ratones de cepas distintas ocurría un “rechazo”, lo cual destruía el tejido trasplantado, mientras que, si eran de la misma cepa, el tejido nuevo era aceptado sin problemas. Por lo tanto, los ratones aceptaban sólo tejidos que sean genéticamente iguales a ellos, es decir que esos tejidos eran compatibles. Su trabajo derivó años más tarde, en que otros investigadores identificaran las moléculas responsables de la compatibilidad (el Complejo Mayor de Histocompatibilidad) y diseñaran herramientas gracias a las cuales hoy día podemos buscar donantes que sean compatibles con pacientes que necesitan trasplantes.
Al momento de publicar sus resultados, Sir Medawar y Billingham, se dieron cuenta de que había un grave problema: si una ratona hembra rechaza un tejido de un ratón macho de otra cepa, ¿cómo es posible que dicha ratona pueda tener cría con ese macho y no rechace a los fetos durante el embarazo como cualquier otro tejido trasplantado dentro de su cuerpo? Para responder esto, propusieron 4 hipótesis [1] que, lentamente en los 70 años que han pasado, se fueron descartando o modificando ampliamente. Sin embargo, a pesar de los grandes avances que hubo en este campo, aún no tenemos claro los detalles exactos de cómo ocurre.
Hace casi 10 años que me dedico a estudiar distintos aspectos de este problema, siempre centrado en las primeras etapas del embarazo incluyendo los momentos previos a que el embrión se implante en la pared del útero. Y algo que tengo por seguro es que la investigación en este campo no es nada sencilla. El principal obstáculo al que nos enfrentamos las y los investigadores es la falta de acceso a muestras humanas (ya sea por motivos técnicos, éticos o legales) así como la ausencia de modelos animales adecuados, que representen fielmente todos los procesos de las primeras etapas del embarazo o sus patologías. Por ejemplo, la preeclampsia (una forma de hipertensión arterial durante el embarazo asociada a daño hepático y renal) es una de las complicaciones del embarazo más frecuentes y se da únicamente en el ser humano. Es por esto que, aquellos que investigamos este tema solemos recurrir a modelos in vitro, en donde hacemos crecer en plaquitas plásticas a células humanas, a lo cual llamamos “cultivo de células”. Esto nos permite por ejemplo, tomar cultivos de células de distintos tipos o tejidos y estudiar cómo interactúan entre ellas y su respuesta a diferentes estímulos, simulando (muy simplificadamente) lo que ocurre dentro del organismo.
A pesar de las limitaciones que esto representa, como dije anteriormente, se produjeron muchos avances. Hoy en día sabemos que el sistema inmune juega un rol crucial en todo el embarazo, especialmente al inicio. Entre otras cosas, sabemos que el sistema inmune debe detectar a las células del feto y responder con inflamación para ayudarlas a que se produzca la implantación, es decir, que las células del feto invadan la capa más superficial de la pared del útero llamada endometrio. Sin embargo, como todo en la vida, se necesita de un fino equilibrio: si hay poca inflamación, el embrión no puede invadir el endometrio, pero si hay demasiada, el embrión es destruido por las células inmunes. Pero todavía es más complicado: distintos momentos del embarazo requerirán distintas respuestas inmunes. En este sentido, las células trofoblásticas (el tipo de células embrionarias que da origen a la placenta) son claves en regular el sistema inmune: por un lado, van a liberar moléculas capaces de modificar la actividad de las células inmunes; y por el otro, según lo que se necesite en cada momento, van a atraer célula inmune inflamatorias o anti-inflamatorias. De más esta decir que si esta regulación del sistema inmune no funciona bien, la mujer tendrá distintos tipos de complicaciones, por ejemplo, problemas de fertilidad, preeclampsia, fetos con un bajo crecimiento o en los casos más extremos, abortos recurrentes espontáneos.
Hasta hace unos pocos años, se creía que eran las células trofoblásticas las únicas responsables de generar y mantener la interfaz entre la madre y el feto (es decir, la placenta entre otras cosas), y que las células del endometrio solo tenían un rol pasivo de ser el lugar donde las trofoblásticas hacían su trabajo. Actualmente, postulamos algo totalmente distinto. En cada ciclo menstrual, las células endometriales ya están reclutando células inmunes específicas y educándolas en preparación para un posible embrión. Y, si ocurre la fecundación, una vez que el embrión llega al endometrio, las células endometriales que están más cerca del embrión migran activamente para envolverlo, ayudándolo a meterse dentro de la pared uterina y controlando cuanto el embrión puede invadir. Por último, una de las funciones que más recientemente se descubrió de las células endometriales es que son capaces de evaluar la calidad del embrión y responder permitiendo o no la implantación y, por ende, del embarazo. A partir de esto es que planteamos que mujeres que tienen una infertilidad idiopática (es decir sin causa aparente) podrían tener alterado este proceso de selección de los embriones de forma que siempre lo consideran defectuoso y le impiden implantar.
En el ámbito académico, muchas veces se dice que la implantación humana es una caja oscura sobre la cual aún no sabemos que hay dentro. El objetivo de los que trabajamos en esto, en conjunto con las clínicas de fertilidad, es poder ir trayendo luz a esa caja, y así, dilucidar los mecanismos involucrados y poder detectar alteraciones que afectan la fertilidad y, eventualmente, corregirlas para que de ese modo, la madre finalmente no rechace a su futuro hijo.
Por Esteban Grasso
[1] Las hipótesis eran: la placenta es una barrera física que no permite el acceso del sistema inmune, el feto es inmunológicamente inerte, el útero es un sitio inmunopriviliegiado y el sistema inmune materno disminuye su capacidad de respuesta.